Имунотерапия при тройно негативен карцином на гърдата

М.Таушанова1 , Д.Джаджева1, М.Атанасова1

         Отделение по медицинска онкология , УМБАЛ,, Софиямед “ ,София 1

Чекпойнт инхибиторите се прилагат за лечение при метастазирал карцином.  При тройно негативния карцином на млечната жлеза PD-L1 се експресира предимно върху тумор-инфилтриращите клетки, което води до по-малка ефективност от монотерапията. За по-добра ефективност се прецезира приложение на комбинирана терапия с чекпойнт инхибитори с химиотерапевтични или други таргетни агенти.

Ключови думи : тройно негативен карцином на млечната жлеза, имунотерапия, чекпойнт инхибирори

                   IMMUNOTHERAPY IN TRIPLE- NEGATIVE BREAST CANCER

M.Taushanova1,D. Djadjeva 1, M.Atanasova 1

                 Department of Medical Oncology,  University Hospital ,,Sofiamed”, Sofia

Checkpoint inhibitors are applied for treatment for metastatic breast cancer. PD-L1 is expressed on the tumor infiltrated cells which leads to weaker effect of the monotherapy when it comes to triple negative breast cancer. Combined therapy of checkpoint inhibitors with chemotherapeutic or other target agents tend to be more efficient.

Key words: triple negative breast cancer, immunotherapy, checkpoint inhibitors

Тройно негативен карцином на гърдата

Тройно негативният карцином на млечната жлеза е един от подтиповете карцином на млечната жлеза. Неговата честота е между 15-20% от всички останали видове. Характеризира се с  ниска експресия (1-10%)  или липсваща на  ER,PR и HER2 рецепторите. Отличава се с по-голяма агресивност, ранни локални рецидиви и метастазиране в сравнение с останалите подтипове карциноми на млечната жлеза (КМЖ). Лечението на метастазиралия карцином на гърдата (МКМЖ) е предимно с химиотерапия и е с незадоволителни резултати по отношение на свободния от заболяване интервал (PFS)  и средната обща приживяемост (OS) от 12-18 месеца. (1) Постигане на по-добри резултати е от изключително значение.

През последните години се доказа ефективността на имунотерапията при различни солидни тумори. Това даде основание за стартиране на множество изпитвания  с имунотерапевтичини агенти при лечението на метастазиралия тройно негативен карцином. Моноклоналните антитела се прикрепят към специфични протеини по повърхността на раковата клетка и така  ,,сигнализират “ имунната система да ги открие и разруши. PD1/PD-L1 и CTLA-4 са ключови сигнални пътища (immune checkpoints), които контролират способността на имунната система да въздейства на  туморния растеж. По-известни в практиката чекпойнт инхибитори са: PD-1: pembrolizumab, nivolumab; PD- L1: atezolizumab, durvalumab, avelumab; CTLA-4 : ipilimumab.(2-3)

Някои характеристики на ТНКМЖ имат отношение към имунотерапията сравнено с останалите подтипове КМЖ. Първо, ТНКМЖ има високи нива на  тумор-инфилтриращи левкоцити (TILs), което корелира с по-добрия отговор към това лечение и се свързва с подобряване на прогнозата при ранния стадий на ТНКМЖ. Второ, ТНКМЖ има висока експерсия на PD-L1 в тумора и в имунокомпетентните клетки. Не на последно място, са и големият брой генетични мутации, които са отговорни към активността на Т-клетките , а също и на антитуморния имунен отговор.(4)

Монотирапия с  чекпойнт инхибитори

Въпреки, че отговорът от имунотерапията при хормонално чувствителните ER+ или HER2 -позитивните тумори при ТНКМЖ е по-добър, на монотерапия отговарят около 5% от пациентите, а тези с позитивен PD-L1 статус са около 23 % [фигура 1]. Изпитванията KEYNOTE -012 phаse Ib и KEYNOTE -086 показват по-добър overall response rate (ORR) –18.5%   при пациенти с PD-L1 + на лечение с  pembrolizumab сравнени с монохимиотерапия.(5) Тези резултати не се потвърждават при  KEYNOTE -119 phase III сравнено с монохимиотерапията при налични високи нива на PD-L1. PD-L1 инхибиторите avelumab и atezolizumab в  изпитвания съответно phase Ib JAVELIN ( NCT01772004) е  ORR 5.2 %  и ( NCT01375842) ORR 10% в групите с PD-L1 + от което следва , че моноимунотерапията има ограничена ефективност при претретирани болни с метастазирал тройно негативен карцином.(6-9)

Фигура 1. Имунотерапевтични агенти при ТНКМЖ

Комбинирани режими при лечение на МТНКМЖ

Комбинираната терапия на чекпойнт инхибитори и химиотерапия при МТНКМЖ демонстрира по-добри резултати от монотерапията. В изпитването  ENHANCE-1 са включени болни с позитивен и негативен PD-L1 статус с  pembrilizumab + eribulin за 1 и 2 -ра линия терапия с резултат ORR -26,4%.(8) Impassion 130 phase III (NCT02425891) при комбинирания режим atezolizumab+ nap-paclitaxel общата преживяемост (OS) e със 7 месеца повишена в  сравнение с контролното рамо с ХТ.(9) На база тези данни FDA одобри тази комбинация при  МТНКМЖ. KEYNOTE-355 (NCTO2819518) посочва, че първа линия ХТ +pamblolizumab подобрява свободния от заболяване интервал (PFS) сравнен с ХТ. Impassion 131 (NCT03125902) при приложение, че комбинация на atezolizumab+ paclitaxel са с по-добри резултати сравнено с монотерапия с paclitaxel.(9)

Лечение на раннен стадий с комбинирани режими

Към настоящия момент се провеждат редица изпитвания при ранните стадии ТНКМЖ. I-SPY2 (NCT0142379) за неоадювантна терапия с pembrolizumab + paclitaxel, продължено с doxorubicin+ cyclophosphamide, отчитайки pCR от 22% до 60%.(10) Възможен е имуностимулиращ интратуморен ефект с добавянето и на антрациклин. В изпитването GeparNuevo ( NCT02685059)  при T1b стадий демонстрира добавянето на durvalumab към неоадювантната терапия с nab-paclitaxel, продължен с epirubicin+cyclophosphamid, като не подобрява pCR при всички болни , а при тези при които се стартира лечението 2 седмици преди ХТ.(11) В проучването KEYNOTE-522 (NCT03036488) лечението се провежда с pembрolizumab +paclitaxel+ carboplatina, след това продължава с антрациклин+ cyclophosphamide , оперативно лечение и 9 цикъла адювантна терапия с pembrolizumab (pCR 51,2% -64,8%).(12). NeoTRIPaPDL1 (NCT02620280) изпитване  сравнява добавянето на atezolizumab  в неоадювантната терапия към carboplatinа+ nab-paclitaxel, продължено с адювантна терапия с антрациклин+ cyclophosphamide – pCR няма сигнификантно подобряване при ранния стадий или локално авансиралия ТНКМЖ (43,5 % vs 40,8%, p=.66).(13) Резултатите в изпитването I-SPY 2, където неоадювантната терапия е с pembrolizumab + paclitaxel за 4 цикъла, продължена с монотерапия с pembrolizumab  се сравнява с група провеждаща лечение с paclitaxel+ doxorubicin+ cyclophosphamide, постигнатият  pCR в първата група е 27%.(14) По-добрите резултати в клиничното изпитване KEYNOTE-522 могат да бъдат обяснени с разликата в химиотерапевтичните агенти т.е. включване на антрациклин в терапията. Това се потвърждава в изитването TONIC, доказващо превъзходството от добавяне на doxorubicin като индукционнен агент за повишаване чувствителността към PD-1 блокадата.(15). Различните резултати също могат да се дължат на активността на имунотерапевтичния агент, като се има предвид, че PD-1 инхибиторите, но не и PD-L1 инхибиторите блокират PD-L2 инхибиторната сигнализация, но не е ясно дали тази разлика е причина за клиничната ефективност. Няколко настоящи изпитвания  вероятно ще изяснят ефективността на имунотерапевтичните агенти при нео- и адювантната терапия на ТНКМЖ.(таблица 1)

Таблица 1. Anti-PD-1/L1 Клинични изпитвания за комбинирана терапия при ранен стадий ТНКМЖ

Две ключови клинични проучвания оценяват дали 1 година адювантна анти- PD-1/L1 терапия ще удължи EFS и DFS. Тава са  изпитвания SWOG1418/LR006 (NCT02954874), pembrolizumab при пациенти с резидуален тумор и A-brabe trial (NCT02954874) с avelumab. При двете изпитвания  се изследва дали добавянето на atezolizumab, както към нео- , така и към адювантната терапия удължава EFS  или DFS. Също така изпитването IMpassion031 ( NCT03197935)  с atezolizumab, добавен към неоадювантната терапия с nab-paclitaxel+ doxorubicin+ cyclophosphamide  за 1 година ще подобри резултатите по отношение на pCR.(15-16)

Комбинирана таргетна терапия при ТНКМЖ

Таргетната комбинирана терапия може да преодолее потенциалната резистентност от PD-1/L1 инхибиторите при МТНКМЖ. BRCA1/2 мутациите се установяват при около 20% от пациентите. Акумулираните ДНК увреждания и нарастващата тяхна зависимост от eдноверижните разкъсвания се медиира от PARP ензимите. PARP инхибиторите влияят на цитоплазмената ДНК и активират STING (stimulator of intеrferon genes) протеин, който повишава интерферон тип 1 и Т-клетъчната инфилтрация. Някои изпитвания  са показали, че мутацията в BRCA1/2 отрицателно се свързва с маркери за имуногенността , като имунната инфилтрация и Т-клетъчно медиираната цитолиза са свързани с експресиране на PRF1 и CZMA.(17) В клиничното изпитване TOPACIO phase II се изпитва ефективността на комбинацията на PARP инхибитора niraparib + PD-1 инхибитора pembrolizumab. При 15 от болните с BRCA мутация резултатите са:  ORR 47% и PFS 8.3 месеца.(18). В проучванията OlympiaAD (NCT02000622) и EMBRACA (NCT011945775) монотерапия с PARP инхибитор при BRCA1/2 мутация ORR e 55-62%.(19), но установеният PFS е 5.5-5.8 месеца. В проучването MEDIOLA (NCT02734004) при комбинацията olaparib+ durvalumab при МТНКМЖ с герминативна BRCA1/2 мутация ORR е 58.8% подобен на монотерапията с PARP инхибитор със среден PFS 4.9 месеца.(20)

АКТ инхибиторите са нов клас таргетни агенти, които се изследват за приложение в комбинация с чекпойнт инхибитори при ТНКМЖ. Загубата на тумор супресорния PTEN е сързан с резистентност към имунотерапията. Предварителните резултати от клинично изпитване phase Ib с прилагана комбинация с taxane+ АКТ инхибитор ipatasertib+atezolizumab имат добър резултат по отношение на  ORR 73% при 26 болни, независимо от PIK3CA/AKT1/PTEN статуса и различна експресия на PD-L1.(21)

Значителен интерес има от приложението на MEK инхибиторите в комбинация с чекпойнт инхибитори. МЕК инхибиторите засилват противотуморния имунен отговор при PD-1/L1 инхибиторите. При  изпитването COLET phase II (NCT02322814) тройната комбинация от МЕК инхибитор cobimetinib+atezolizumab+taxane при 63 болни с МТНКМЖ ORR е 34.4% -29.0% , PFS 3.8-7.0 месеца.(22). Това изпитване обаче, не е предназначено за отговор за повишаване на ефективността при добавяна на PD-1 блокада към МЕК инхибиторите и химиотерапия с таксан. Бъдещи проучвания ще дадат отговор на ефективността от комбинираното приложение на МЕК инхибитори и PD-1/L1 инхибитори при ТНКМЖ.(23-24)

Нови имунотерапевтични агенти

При лечението на ТНКМЖ са необходими нови терапевтични агенти за преодоляване на недостатъчния терапевтичен отговор при лечението, като някои от тях са в клинични изпитвания. Един от тях е IL-2 агонист bempegaldesleukin, който селективно активира рецептора IL-2b, засилващ ефекта на Т-клетките. Други нови агенти са SD-101 агонист, насочен към интратуморния рецептор 9 (TLR9). I-SPY 2 (NCT011042379) е изпитване с приложена терапия от SD-101+ pembrolizumab + paclitaxel, продължено лечението с doxorubicin+cyclophosphamide сравнено с paclitaxel+ doxorubicin+cyclophosphamide, от което се очакват резултати.(25)

Приложението на ваксини при ТНКМЖ е нова стратегия в терапията. При настоящите клиничини изпитвания се изследва ефекта от самостоятелното приложение или в комбинация с PD-1/L1 инхибиция както в адювантната и неоадювантната терапия ,така и при МТНКМЖ(PVX-410; folate a vaccine ).(26) Дали тези ваксини при РМЖ ще доведат до достатъчен антитуморен имунен отговор, все още не би могло да се твърди.

Други нови имунотерапевтични стратегии при ТНКМЖ включват изследване на онколитични вируси и клетъчни терапии , като TIL transfer и CAR T cell. Тези нови имунотерапии изискват обобщаване на резултатите от настоящи и бъдещи клиничини изпитвания с цел ефективното използване на имунотерапията при рак на гърдата.

Биомаркери свързани с имунния отговор

За да се предскаже клиничната полза от имунотерапията при ТНКМЖ, е необходимо да се определят и най-специфичните биомаркери. Целта е да се селектират пациентите за отговор от монотерапията или комбинирата терапия, както и преодоляване на имунологичната резистентност. Към настоящия момент съществуват само 2 маркера – PD-L1 експресията и mismatch repair deficiency(27), който се среща при ранния рак , а повечето ТНКМЖ са  PD-L1 отрицателни. Също така PD-L1 експресията е не особено надежден биомеркер с оглед на това, че се променя във времето и при метастазиране. Съществува и известно несъответствие между различните PD-L1 анализи.Това се свързва с липса на корелация между добрия отговор от имунотерапията  при липса на експресия на PD-L1, изводи направени от клиничните изпитвания KEYNOTE-522 NeoTRIPaPDL1.(13) Потенциални биомаркери на имунния отговор при ТНКМЖ включва TMB (tumor mutational burden), TILs, транскрипционни подписи на имунната инфилтрация. Високият ТМВ е променлив и корелира с отговорът към PD-1/L1 инхибиторите при различните типове карцином. По-висок ТМВ > 10 мутации Мв при карцинома на гърдата е ниска -3% при първичните тумори и 8% при метастазиралите.(28)

Високите нива на TILs също са свързани с по-добър отговор на имунотерапията. Стойностите на TILs >/=5% независимо предсказват подобрен отговор при приложение на pembrolizumab, но не при ХТ при клиничното изпитване KEYNOTE119 pembrolizumab се сравнява с ХТ при МТНКМЖ).(29-30)

Заключение

Имунотерапията е нова стъпка в лечението на ТНКМЖ. Въпреки одобрението  на atezolizumab + nap-paclitaxel при  PD-L1 позитивни пациенти , остават много въпроси при приложението на имунотерапията при този вид карцином на гърдата. Критични области , които се нуждаят от развитие включват имунотерапия при PD-L1 отрицателни МТНКМЖ, резистентни на предхождащи линии PD-1/L1 терапии. Новите изпитвания вероятно ще дадат отговори на възможните стратегии при развита резистентност от имунотерапия, нейното преодоляване и последващо поведение при лечението на този тип карцином на млечната жлеза.

Библиография

  • 1.Garrido-Castro AC, Lin NU, Polyak K. Insights into molecular classifications of triple-negative breast cancer: improving patient selection for treatment. Cancer Discov2019;9:176–198.
  • 2.Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, . Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 2012;366:2443–2454.
  • 3.Garon EB, Rizvi NA, Hui R, . Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;372:2018–2028.
  • 4.Denkert C, von Minckwitz G, Darb-Esfahani S, . Tumour-infiltrating lymphocytes and prognosis in different subtypes of breast cancer: a pooled analysis of 3771 patients treated with neoadjuvant therapy. Lancet Oncol 2018;19:40–50.
  • 5.Nanda R, Chow LQ, Dees EC, . Pembrolizumab in patients with advanced triple-negative breast cancer: phase Ib KEYNOTE-012 study. J Clin Oncol 2016;34:2460–2467.
  • 6.Adams S, Loi S, Toppmeyer D, . Pembrolizumab monotherapy for previously untreated, PD-L1-positive, metastatic triple-negative breast cancer: cohort B of the phase II KEYNOTE-086 study. Ann Oncol 2019;30:405–411.
  • 7.Cortes J, Lipatov O, Im S, . KEYNOTE-119: phase 3 study of pembrolizumab versus single-agent chemotherapy for metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC) [abstract]. Ann Oncol 2019;30(Suppl 5):v851–934.
  • 8.Tolaney SM, Kalinsky K, Kaklamani V, . Phase 1b/2 study to evaluate eribulin mesylate in combination with pembrolizumab in patients with metastatic triple-negative breast cancer [abstract]. Cancer Res 2018;78(Suppl):Abstract PD6-13.
  • 9.Kulangara K, Zhang N, Corigliano E, . Clinical utility of the combined positive score for programmed death ligand-1 expression and the approval of pembrolizumab for treatment of gastric cancer. Arch Pathol Lab Med 2019;143:330–337.
  • 10.Nanda R, Liu MC, Yau C, . Effect of pembrolizumab plus neoadjuvant chemotherapy on pathologic complete response in women with early-stage breast cancer: an analysis of the ongoing phase 2 adaptively randomized I-SPY2 trial [published online February 13, 2020]. JAMA Oncoldoi: 10.1001/jamaoncol.2019.6650
  • 11.Loibl S, Untch M, Burchardi N, . A randomised phase II study investigating durvalumab in addition to an anthracycline taxane-based neoadjuvant therapy in early triple-negative breast cancer: clinical results and biomarker analysis of GeparNuevo study. Ann Oncol 2019;30:1279–1288.
  • 12.Schmid P, Cortes J, Dent R, . KEYNOTE-522: phase 3 study of pembrolizumab (pembro) + chemotherapy (chemo) vs placebo (pbo) + chemo as neoadjuvant treatment, followed by pembro vs pbo as adjuvant treatment of early triple-negative breast cancer (TNBC). Ann Oncol 2019;30(Suppl 5):v851–934.
  • 13.Gianni L, Huang CS, Egle D, . Pathologic complete response (pCR) to neoadjuvant treatment with or without atezolizumab in triple negative, early high-risk and locally advanced breast cancer. NeoTRIPaPDL1 Michelangelo randomized study. Presented at the 2019 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 10–14, 2019; San Antonio, Texas. Abstract GS3-04.
  • 14.Liu MC, Robinson PA, Yau C, . Evaluation of a pembrolizumab-8 cycle neoadjuvant regimen without AC for high-risk early-stage HER2-negative breast cancer: results from the I-SPY 2 TRIAL. Presented at the 2019 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 10–14, 2019; San Antonio, Texas. Abstract P3-09-02.
  • 15.Voorwerk L, Slagter M, Horlings HM, . Immune induction strategies in metastatic triple-negative breast cancer to enhance the sensitivity to PD-1 blockade: the TONIC trial. Nat Med 2019;25:920–928.
  • 16.LaFleur MW, Muroyama Y, Drake CG, . Inhibitors of the PD-1 pathway in tumor therapy. J Immunol 2018;200:375–383.
  • 17.Kraya AA, Maxwell KN, Wubbenhorst B, . Genomic signatures predict the immunogenicity of BRCA-deficient breast cancer. Clin Cancer Res 2019;25:4363–4374.
  • 18.Vinayak S, Tolaney SM, Schwartzberg L, . Open-label clinical trial of niraparib combined with pembrolizumab for treatment of advanced or metastatic triple-negative breast cancer. JAMA Oncol 2019;5:1132–1140.
  • 19.Senkus-Konefka E, Domchek S, Im SA, . Subgroup analysis of olaparib monotherapy versus chemotherapy by hormone receptor and BRCA mutation status in patients with HER2-negative metastatic breast cancer and a germline BRCA mutation: OlympiAD. Eur J Cancer 2018;92(Suppl 3):S19–20.
  • 20.Domchek S, Postel-Vinay S, Im S, . Phase II study of olaparib (O) and durvalumab (D) (MEDIOLA): updated results in patients (pts) with germline BRCA-mutated (gBRCAm) metastatic breast cancer (MBC). Ann Oncol 2019;30(Suppl 5):v475–532.
  • 21.Peng W, Chen JQ, Liu C, . Loss of PTEN promotes resistance to T cell-mediated immunotherapy. Cancer Discov 2016;6:202–216.
  • 22.Schmid P, Loirat D, Savas P, . Phase 1b study evaluating a triplet combination of ipatasertib, atezolizumab, and paclitaxel or nab-paclitaxel as first-line therapy for locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer [abstract]. Cancer Res 2019;79(13 Suppl):Abstract CT049.
  • 23.Loi S, Dushyanthen S, Beavis PA, . RAS/MAPK activation is associated with reduced tumor-infiltrating lymphocytes in triple-negative breast cancer: therapeutic cooperation between MEK and PD-1/PD-L1 immune checkpoint inhibitors. Clin Cancer Res 2016;22:1499–1509.
  • 24.Brufsky A, Kim SB, Zvirbule Z, . Phase II COLET study: atezolizumab (A) + cobimetinib (C) + paclitaxel (P)/nab-paclitaxel (nP) as first-line (1L) treatment (tx) for patients (pts) with locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC) [abstract]. J Clin Oncol 2019;37(Suppl):Abstract 1013.
  • 25.Charych DH, Hoch U, Langowski JL, . NKTR-214, an engineered cytokine with biased IL2 receptor binding, increased tumor exposure, and marked efficacy in mouse tumor models. Clin Cancer Res 2016;22:680–690.
  • 26.Isakoff SJ, Tolaney SM, Tung NM, . A phase 1b study of safety and immune response to PVX-410 vaccine alone and in combination with durvalumab (MEDI4736) in HLA-A2+ patients following adjuvant therapy for stage 2/3 triple negative breast cancer [abstract]. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstract TPS1126.
  • 27.Le DT, Durham JN, Smith KN, . Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science 2017;357:409–413.
  • 28.Rugo HS, Loi S, Adams S, . Performance of PD-L1 immunohistochemistry (IHC) assays in unresectable locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC): post-hoc analysis of IMpassion130 [abstract]. Ann Oncol 2019;30(Suppl):v858–859.
  • 29.Rizvi NA, Hellmann MD, Snyder A, . Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science2015;348:124–128.
  • 30.Loi S, Winer E, Lipatov O, . Abstract PD5-03: relationship between tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) and outcomes in KEYNOTE-119 study of pembrolizumab vs chemotherapy for previously treated metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC) [abstract]. Cancer Res 2020:80(4 Suppl):Abstract PD5-03.

1 thought on “Имунотерапия при тройно негативен карцином на гърдата”

Leave a Comment

Scroll to Top